Líneas detalladas de trabajo > Formación del patrón (patterning) izquierda-derecha

Aunque los vertebrados se desarrollan inicialmente de forma bilateral a partir de un embrión simétrico, las asimetrías izquierda-derecha (ID) son evidentes, sobre todo en el desarrollo y disposición de los órganos internos. Por ejemplo, la curva hacia la derecha del conducto del corazón en desarrollo es la primera ruptura morfológica visible de la simetría izquierda-derecha en muchos embriones vertebrados. El intestino se desarrolla siguiendo un modelo asimétrico de curvas y giros y otros órganos, como el hígado, la vesícula biliar o el estómago, también son asimétricos y tienen disposiciones precisas en la cavidad corporal (Figura 1A). La disposición normal de los órganos se conoce como situs solitus. Las divergencias de situs solitus (conocidas globalmente como heterotaxias) incluyen una inversión especular de la disposición de los órganos internos (situs inversus), una colocación de los órganos internos como si hubiera dos lados izquierdos o dos derechos (isomerismo derecho o izquierdo), y la orientación ID correcta de algunos órganos pero inversa de otros (situs ambigus). La mayoría de alteraciones del situs normal en los humanos provoca afecciones médicas graves.

Además, por su relevancia para la salud de los humanos, la investigación de la morfogénesis asimétrica ID plantea cuestiones biológicas fundamentales para los biólogos del desarrollo. ¿Qué tipo de señales y mecanismos funcionan de forma que el estado simétrico inicial del embrión se rompa sistemáticamente en la misma dirección, generando las identidades izquierda y derecha aparentemente arbitrarias? ¿Cómo se transmite y se mantiene esta información asimétrica para el desarrollo del embrión, un sistema extremadamente dinámico en constante crecimiento y sujeto a cambios morfogenéticos continuos? ¿Cómo interpreta el órgano primigenio embrionario la información asimétrica de manera que surjan las asimetrías morfológicas?

En la última década, se ha efectuado un amplio progreso en la comprensión de los sucesos moleculares y celulares implicados en el establecimiento de la asimetría izquierda-derecha en los vertebrados. Por ejemplo, la identificación de varias mutaciones en ratones y humanos que perturban el desarrollo izquierda-derecha y la caracterización de varios de los correspondientes genes mutados han aclarado que la asimetría izquierda-derecha se encuentra bajo control genético. Las investigaciones recientes también recalcan que el establecimiento de modelos ID ha abierto paradigmas biológicos nuevos, proporcionando oportunidades únicas de explorar los mecanismos que traducen información epigenética en dominios estables de expresión genética. El trabajo nos ha hecho llegar a hipótesis tales como que el flujo nodal proporciona un marco probado para la conversión de quiralidad molecular en asimetría ID. Los mecanismos para la generación de gradientes electroquímicos, detección de flujo de fluido mediante cilios, detección molecular de niveles de iones extracelulares o transporte de morfógenos vía "paquetes vesiculares nodales" también pueden funcionar en otros procesos biológicos.

  • Figura 1A
  • Asimetrías viscerales izquierda-derecha en humanos

Figura 1A: Asimetrías viscerales izquierda-derecha en humanos. (a) La disposición asimétrica normal de los órganos internos, conocida como situs solitus, es la que podemos observar en la inmensa mayoría de los individuos de una especie determinada. En los humanos, el pulmón izquierdo tiene dos lóbulos y el derecho tiene tres. También en los humanos, así como en algunos vertebrados, el corazón se encuentra en la parte izquierda, así como el estómago y el bazo, mientras que en la mayoría, el hígado se encuentran en la parte derecha. (b) Una imagen especular de la disposición asimétrica normal de los órganos internos se conoce como situs inversus. En los humanos, generalmente esta afección es benigna y con frecuencia se diagnostica por casualidad. (c y d) El establecimiento de asimetría visceral izquierda-derecha como si hubiera dos partes derechas (c) o dos partes izquierdas (d) del cuerpo se conoce como isomerismo izquierdo o derecho, respectivamente. Adaptado de Capdevila et al, Cell 101:9-21; 2000.

  • Figura 1B
  • Cascadas genéticas izquierda-derecha tempranas en embrión de pollo.

Figura 1B: Cascadas genéticas izquierda-derecha tempranas en embrión de pollo. Se han caracterizado una serie de transcritos específicos para uno de los lados en el embrión de pollo y se describen en esta figura. Shh se expresa en ambos lados del nodo de Hensen hasta la fase HH4+ del embrión de pollo, cuando esta expresión se reprime mediante BMP4 en el lado derecho y se limita al lado izquierdo. Adicionalmente, BMP4 desencadena un descenso de los genes del lado derecho, que a su vez contribuye a bloquear la expresión de los determinantes del lado izquierdo (mostrado por un color más pálido). En comparación, la persistencia de expresión de Shh en el lado izquierdo del nodo de Hensen induce la expresión de Nodal y su diana posterior Pitx2 en el mesodermo de la placa lateral izquierda. La posición de los diferentes transcritos de genes en el diagrama indica relaciones epistáticas, más que dominios específicos de expresión. Las transcritos del lado derecho se representan en verde, mientras que los genes expresados en el lado izquierdo se indican en amarillo. Las flechas denotan regulación transcripcional positiva, mientras que las barras en T indican regulación negativa. El fondo del diagrama es una visión dorsal de un embrión de pollo en la fase HH5+, anterior en la parte superior.

  • Figura 1C

Figura 1C: Asimetrías izquierda-derecha tempranas en los niveles de Ca2+ extracelular. (A)-(D), las asimetrías epigenéticas son evidentes en el embrión de pollo temprano; por ejemplo, la distribución de Ca2+ extracelular, que se incrementa en el lado izquierdo del nodo de Hensen respecto al lado derecho a partir de HH4-6. Los niveles de Ca2+ extracelular se visualizan en embriones de pollo vivos mediante la excitación por miscrocopía de dos fotones usando el indicador de células impermeable Calcium Green-5. Los embriones son claramente asimétricos entre HH4-6 (A)-(C) y se vuelven bilateralmente simétricos en HH8 (D). (E)-(H). La inhibición de actividad H+/K+-ATPasa mediante la incubación con omeprazol (F, H) elimina la distribución asimétrica de Ca2+ extracelular tanto en HH5 (F) como en HH6 (H). La incubación con DMSO no altera la distribución asimétrica normal de Ca2+ extracelular en cualquier fase (E, G9). Todas las visiones de los embriones son ventrales y anteriores hacia la parte superior. La escala de niveles de color verde que representa intensidades de fluorescencia se sustituyó con un una escala morada hacia blanca para una mejor visualización. Las líneas de barrido en la parte inferior de las imágenes están localizadas a lo largo del nodo de Hensen para cuantificar las diferencias de fluorescencia dentro del mismo embrión. Las flechas apuntan hacia acumulaciones locales de Ca2+ extracelular alrededor del nodo de Hensen, cuya posición se marca mediante óvalos. De Raya et al, Nature 427:121-8; 2004.


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